PDK1信号通路

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P D K 1 信 号 通 路 – 关 于 P D K 1 的 实 验 和 数 据 S k i p t o c o n t e n t P D K 1 信 号 通 路 关 于 P D K 1 的 实 验 和 数 据 一 种 类 风 湿 关 节 炎 并 间 质 性 肺 疾 病 大 鼠 模 型 的 构 建 及 评 估 目 的 ： 构 建 一 种 模 拟 人 类 类 风 湿 关 节 炎 （ r h e u m a t o i d a r t h r i t i s , R A ） 并 间 质 性 肺 疾 病 （ R A a s s o c i a t e d i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e , R A I L D ） 病 理 特 征 的 R A I L D 大 鼠 模 型 。 方 法 ： 将 2 4 只 S D 大 鼠 随 机 分 为 3 组 ， 分 别 为 对 照 组 、 R A 组 和 R A I L D 组 ， 每 组 各 8 只 。 行 胶 原 诱 导 性 关 节 炎 （ c o l l a g e n i n d u c e d a r t h r i t i s , C I A ） 造 模 ， R A I L D 组 同 时 采 用 气 管 内 滴 入 博 来 霉 素 （ b l e o m y c i n , B L M ） 行 肺 纤 维 化 造 模 。 观 测 大 鼠 体 质 量 并 进 行 关 节 炎 评 分 ； E L I S A 检 测 血 清 类 风 湿 因 子 （ r h e u m a t o i d f a c t o r , R F ） 、 抗 环 瓜 氨 酸 肽 抗 体 （ a n t i c y c l i c c i t r u l l i n a t e p e p t i d e a n t i b o d y , A n t i C C P A b ） 、 C 反 应 蛋 白 （ C r e a c t i v e p r o t e i n , C R P ） 、 基 质 金 属 蛋 白 酶 7 ( m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e 7 , M M P 7 ) 、 转 化 生 长 因 子 β 1 ( t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r β 1 , T G F β 1 ) 和 肿 瘤 坏 死 因 子 α ( t u m o r n e c r o s i s f a c t o r α , T N F α ) 含 量 ； H E 及 M a s s o n 染 色 观 察 滑 膜 和 肺 组 织 病 理 学 形 态 改 变 ， 依 据 染 色 结 果 评 判 大 鼠 R A I L D 发 病 率 ； 免 疫 组 化 和 W e s t e r n b l o t 方 法 检 测 肺 组 织 M M P 7 和 白 细 胞 介 素 2 2 ( i n t e r l e u k i n 2 2 , I L 2 2 ) 表 达 水 平 。 结 果 ： （ 1 ） 与 对 照 组 比 ， 造 模 第 0 、 7 、 1 4 、 2 1 和 2 8 天 ， R A 组 和 R A I L D 组 大 鼠 体 质 量 无 显 著 差 异 ， 第 3 5 天 时 R A 组 和 R A I L D 组 大 鼠 体 质 量 显 著 降 低 （ P S C H 7 2 7 9 6 5 M W 0 5 ） 。 （ 3 ） E L I S A 结 果 显 示 ， 构 建 R A I L P u r o m y c i n 抑 制 剂 D 4 周 （ 3 7 d ） 后 ， R A 组 和 R A I L D 组 血 清 R F 、 A n t i C C P A b 、 T N F α 、 M M P 7 、 T G F β 1 及 C R P 含 量 均 较 对 照 组 显 著 升 高 （ P N o n H I V i m m u n o c o m p r o m i s e d p a t i e n t s D 组 肺 组 织 M M P 7 和 I L 2 2 表 达 显 著 上 调 。 结 论 ： S D 大 鼠 经 C I A 联 合 B L M 诱 导 建 立 的 R A I L D 模 型 可 作 为 研 究 R A I L D 发 病 机 制 的 一 种 实 验 动 物 模 型 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 基 于 单 细 胞 测 序 研 究 非 典 型 T 细 胞 在 口 腔 扁 平 苔 藓 中 的 调 控 作 用 目 的 : 口 腔 扁 平 苔 藓 ( O r a l L i c h e n P l a n u s , O L P ) 是 口 腔 黏 膜 病 中 的 三 大 常 见 病 Q V D O p h 之 一 , 其 发 病 机 制 不 明 , 很 难 彻 底 根 治 。 当 前 认 为 O L P 是 一 种 由 T 淋 巴 细 胞 介 导 的 免 疫 相 关 疾 病 , 深 入 研 究 O L P 中 T 细 胞 的 分 子 特 征 有 助 于 揭 示 O L P 的 发 病 机 理 。 关 于 常 规 T 细 胞 的 研 究 已 有 很 多 , 但 关 于 非 典 型 T 细 胞 在 O L P 中 作 用 机 理 的 研 究 较 少 。 本 研 究 拟 通 过 单 细 胞 转 录 组 测 序 ( s i n g l e c e l l R N A s e q u e n c i n g , s c R N A s e q ) , 一 种 可 以 对 单 个 细 胞 进 行 无 偏 移 、 高 分 辨 率 和 高 通 量 转 录 组 分 析 的 方 法 , 描 绘 O L P 单 细 胞 图 谱 以 及 其 中 非 典 型 T 细 胞 的 分 子 特 征 , 探 索 非 典 型 T 细 胞 在 O L P 致 病 过 程 中 可 能 发 G a l u n i s e r t i b 抑 制 剂 挥 的 作 用 。 方 法 : 选 取 O L P 患 者 及 正 常 个 体 的 口 腔 颊 黏 膜 各 3 例 , 制 备 单 细 胞 悬 液 , 使 用 1 0 X g e n o m i c s 单 细 胞 测 序 平 台 对 6 个 样 本 进 行 单 细 胞 文 库 构 建 。 使 用 S e u r a t 软 件 对 所 有 细 胞 进 行 无 监 督 聚 类 , 找 出 各 细 胞 簇 上 调 的 差 异 表 达 基 因 , 将 所 有 细 胞 分 成 免 疫 细 胞 、 成 纤 维 细 胞 、 内 皮 细 胞 和 上 皮 细 胞 四 大 类 。 对 所 有 免 疫 细 胞 再 次 聚 类 , 根 据 差 异 基 因 表 达 鉴 定 出 非 典 型 T 细 胞 , 分 析 O L P 组 中 非 典 型 T 细 胞 群 的 分 子 特 征 , 并 利 用 C e l l P h o n e D B 进 行 细 胞 通 讯 分 析 , 探 索 非 典 型 T 细 胞 和 其 他 细 胞 间 的 相 互 作 用 。 使 用 免 疫 组 化 染 色 检 测 非 典 型 T 细 胞 标 记 基 因 在 O L P 病 损 组 织 和 正 常 对 照 组 织 中 的 表 达 情 况 。 结 果 : 6 个 样 本 的 测 序 数 据 经 过 质 检 后 统 计 出 5 2 4 2 9 个 细 胞 , 降 维 后 聚 类 出 2 9 个 细 胞 簇 , 根 据 差 异 基 因 表 达 , 将 2 9 个 细 胞 簇 分 成 四 大 类 : 免 疫 细 胞 、 成 纤 维 细 胞 、 内 皮 细 胞 和 上 皮 细 胞 ; 对 免 疫 细 胞 进 一 步 亚 群 分 析 , 鉴 定 出 表 型 为 C D 2 4 7 ~ + T R D C ~ + N C A M 1 ~ + 的 非 典 型 T 细 胞 ; 相 比 对 照 组 , O L P 中 的 非 典 型 T 细 胞 细 胞 毒 性 相 关 基 因 表 达 较 低 , 抗 凋 亡 基 因 和 N F κ B 相 关 基 因 表 达 较 高 ; 非 典 型 T 细 胞 和 内 皮 细 胞 以 及 单 核 巨 噬 细 胞 之 间 的 配 体 受 体 对 数 量 较 高 , 可 对 非 典 型 T 细 胞 进 行 抗 原 呈 递 的 分 子 主 要 在 成 纤 维 细 胞 , 内 皮 细 胞 和 单 核 巨 噬 细 胞 中 表 达 ; 免 疫 组 化 染 色 发 现 O L P 病 损 组 织 中 的 非 典 型 T 细 胞 N e x t G e n e r a t i o n S e q u e n c i n g 标 记 基 因 表 达 高 于 正 常 对 照 组 , 且 大 多 定 位 于 固 有 层 。 结 论 : 1 . 鉴 定 出 口 腔 颊 黏 膜 中 表 型 为 C D 2 4 7 ~ + T R D C ~ + N C A M 1 ~ + 的 非 典 型 T 细 胞 , 且 免 疫 组 化 染 色 显 示 该 类 细 胞 在 O L P 中 增 多 ; 2 . 相 比 正 常 对 照 组 , O L P 中 非 典 型 T 细 胞 的 细 胞 毒 性 功 能 减 弱 , N F κ B 信 号 增 强 , 并 且 O L P 组 中 非 典 型 T 细 胞 的 凋 亡 抑 制 增 强 , 这 可 能 导 致 非 典 型 T 细 胞 在 病 损 组 织 中 长 期 滞 留 , 导 致 O L P 形 成 慢 性 炎 症 ; 3 . 细 胞 通 讯 分 析 显 示 非 典 型 T 细 胞 和 内 皮 细 胞 以 及 单 核 巨 噬 细 胞 之 间 的 相 互 作 用 最 为 密 切 , 在 O L P 中 , 成 纤 维 细 胞 , 内 皮 细 胞 和 单 核 巨 噬 细 胞 可 能 通 过 抗 原 呈 递 作 用 激 活 非 典 型 T 细 胞 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 颈 部 动 脉 超 声 评 估 椎 动 脉 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 性 病 变 可 行 性 研 究 目 的 探 讨 颈 部 动 脉 超 声 评 估 椎 动 脉 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 性 病 变 的 可 行 性 。 方 法 选 取 2 0 1 9 年 1 月 — 2 s e l l e c k c h e m E l e x a c a f t o r 0 2 2 年 1 2 月 于 徐 州 医 科 大 学 附 属 淮 安 医 院 就 诊 、 单 侧 椎 动 脉 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 的 患 者 2 0 5 例 ， 作 为 研 究 组 。 其 T a m o x i f e n 化 学 结 构 中 3 5 例 舒 张 期 血 流 信 号 消 失 ， 故 选 取 其 余 1 7 0 例 进 行 统 计 学 分 析 。 根 据 椎 动 脉 椎 间 段 管 径 ， 上 述 患 者 进 一 步 分 为 椎 间 段 管 径 纤 细 组 ( 9 0 例 ) 及 管 径 正 常 组 ( 8 0 例 ) 。 选 取 同 期 就 诊 于 徐 州 医 科 大 学 附 属 淮 安 医 院 ， 一 侧 椎 动 脉 生 理 性 纤 细 且 无 狭 窄 的 患 者 9 0 例 以 及 两 侧 椎 动 脉 管 径 正 常 且 无 狭 窄 的 患 者 8 0 例 作 为 对 照 组 。 所 有 患 者 行 彩 色 多 普 勒 超 声 检 查 ， 记 录 研 究 组 及 对 照 组 双 侧 椎 动 脉 及 颈 内 动 脉 颅 外 段 管 径 ( D ) 、 收 缩 期 峰 值 流 速 ( P S V ) 、 舒 张 期 末 流 速 ( E D V ) 、 阻 力 指 数 ( R I ) , 并 计 算 两 侧 椎 动 脉 以 及 患 侧 椎 动 脉 与 同 侧 颈 内 动 脉 各 参 数 差 值 。 以 C T 血 管 造 影 ( C T A ) 及 数 字 减 影 血 管 造 影 ( D S A ) 检 查 结 果 作 为 金 标 准 ， 绘 制 R O C 曲 线 分 析 椎 动 脉 颅 外 段 血 流 动 力 学 参 数 评 估 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 的 可 行 性 。 结 果 与 对 照 组 相 比 ， 研 究 组 P S V 和 E D V 减 低 ， R I 升 高 ， 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P C S F b i o m a r k e r s 组 ： 椎 动 脉 R I ≥ 0 . 7 4 、 两 侧 椎 动 脉 R I 差 值 ≥ 0 . 1 3 、 椎 动 脉 与 颈 内 动 脉 R I 差 值 ≥ 0 . 1 5 , 是 椎 动 脉 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 的 独 立 预 测 因 素 ， 3 项 参 数 联 合 应 用 的 R O C 曲 线 下 面 积 为 0 . 9 9 5 , 联 合 因 子 最 佳 临 界 值 为 0 . 6 7 4 , 其 诊 断 椎 动 脉 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 的 敏 感 度 为 9 7 . 0 % , 特 异 度 为 9 6 . 3 % , 诊 断 效 能 进 一 步 提 高 ， 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 伊 曲 康 唑 缓 释 微 球 的 制 备 及 体 外 抗 真 菌 性 能 评 价 目 的 以 牛 血 清 白 蛋 白 ( b E p i m e d i u m k o r e a n u m o v i n e s e r u m a l b u m i n , B S A ) 和 壳 聚 糖 为 载 体 制 备 伊 曲 康 唑 缓 释 微 球 ( i t r a c o n a z o l e s u s t a i n e d r e l e a s e m i c r o s p h e r e s , C S B S A I T Z ) , 对 其 体 外 理 化 性 质 和 抗 真 菌 N S C 1 2 5 9 7 3 化 学 结 构 作 用 进 行 评 价 。 方 法 首 先 ， 采 用 乳 化 化 学 交 联 法 制 备 伊 曲 康 唑 白 蛋 白 微 球 ( i t r a c o n a z o l e a l b u m i n m i c r o s p h e r e s , B S A I T Z ) , 利 用 P l a c k e t t B u r m a n 设 计 和 T a g u c h i 正 交 设 计 筛 选 出 最 佳 制 备 工 艺 ， 然 后 在 其 外 层 包 覆 壳 聚 糖 以 制 备 C S B S A I T Z , 对 微 球 的 粒 径 、 电 位 和 体 外 累 积 释 放 率 进 行 了 表 征 ， 并 测 试 了 微 球 对 白 色 念 珠 菌 ( C . a l b i c a n s ) 的 抗 菌 活 性 。 结 果 制 备 的 C S B S A I T Z 呈 球 形 ， 包 封 率 为 ( 9 8 . 4 4 ± 1 . 2 4 ) % , 粒 径 为 ( 4 . 2 0 ± 0 . 2 6 ) μ m , 电 位 为 ( 2 . 2 7 ± 0 . 5 4 ) m V 。 体 外 释 放 结 果 显 示 ， C S B S A I T Z 可 缓 慢 持 续 释 放 7 d 。 体 外 抗 真 菌 结 果 表 明 ， C S B S A I T Z 与 游 离 伊 曲 康 唑 和 B S A I T Z 相 比 ， 当 药 物 质 E 6 1 6 4 5 2 M W 量 浓 度 为 1 μ g · m L ~ ( 1 ) 时 ， 抑 制 率 达 9 9 % , 均 高 于 游 离 伊 曲 康 唑 和 B S A I T Z 。 结 论 C S B S A I T Z 具 有 明 显 的 抗 真 菌 效 果 ， 有 望 将 其 应 用 为 抗 真 菌 药 物 新 制 剂 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 提 前 肝 素 化 对 S T E M I 患 者 P C I 前 I R A 血 流 的 影 响 及 时 间 依 赖 性 目 的 : 探 讨 提 前 肝 素 化 对 S T 段 抬 高 型 心 肌 梗 死 ( S T E M I ) 患 者 急 诊 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗 ( P C I ) 前 梗 死 相 关 血 管 ( I R A ) 血 流 的 影 响 及 其 时 间 依 赖 性 。 方 法 : 选 取 发 病 1 2 小 时 内 的 接 受 急 诊 P C I 的 S T E M I 患 者 3 7 6 例 , 随 机 分 为 试 验 组 1 8 1 例 和 对 照 组 1 9 5 例 。 试 验 组 确 诊 后 立 即 静 脉 推 注 普 通 肝 素 ( U F H ) 6 0 U / k g , 最 大 剂 量 5 0 0 0 U f a m i l i a l g e n e t i c s c r e e n i n g 。 对 照 组 穿 刺 成 确 认 细 节 功 后 动 脉 内 应 用 U F H 2 0 0 0 U 。 两 组 P C I 前 均 补 充 U F H 至 8 0 ～ 1 0 0 U / k g 。 观 察 两 组 P C I 前 I R A 血 流 情 况 , 院 内 死 亡 、 心 力 衰 竭 、 出 血 事 件 及 住 院 时 间 。 分 析 症 状 出 现 ～ U F H 给 药 时 间 及 U F H 给 药 ～ 冠 脉 造 影 时 间 对 I R A 再 通 的 影 响 。 分 析 影 响 冠 状 动 脉 造 影 时 I R A 血 流 的 危 险 因 素 。 结 果 : 试 验 组 P C I 前 I R A 再 通 比 例 高 于 对 照 组 , 血 栓 抽 吸 比 例 、 住 院 时 间 低 于 对 照 组 , 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P 0 . 0 5 ) 。 提 前 肝 素 化 与 P C I 前 I R A 再 通 呈 正 相 关 ( O R = 1 . 8 1 9 , 9 5 % C I 1 . 1 6 6 ～ 2 . 8 3 7 , P 0 . 0 5 ; 6 ～ 1 2 小 时 : 3 0 . 8 % v s 2 3 . 8 % , P > 0 . 0 5 ) , 与 P C I 前 I R A 再 通 负 相 关 ( O R = 0 . 9 4 5 , 9 5 % C I 0 . 8 1 6 ～ 0 . 9 8 6 , P 3 0 分 钟 的 患 者 P C I 前 I R A 再 通 比 例 较 高 , 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P J Q 1 分 子 量 这 一 益 处 可 能 与 更 好 的 临 床 结 果 有 关 。 这 种 效 应 是 时 间 依 赖 的 , 在 症 状 出 现 后 越 早 使 用 U F H , I R A 通 畅 的 可 能 性 就 越 高 。 确 诊 后 立 即 应 用 U F H 可 作 为 无 U F H 禁 忌 症 的 S T E M I 患 者 P C I 的 辅 助 抗 凝 方 案 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 红 参 复 合 物 清 膏 增 强 小 鼠 免 疫 力 功 能 的 研 究 目 的 : 随 着 经 济 的 快 速 发 展 , 出 现 身 心 压 力 增 大 、 过 度 劳 累 、 饮 食 失 衡 等 诸 多 问 题 的 人 数 剧 增 , 不 良 的 生 活 习 惯 将 造 成 机 体 免 疫 力 的 下 降 。 据 目 前 实 验 研 究 表 明 , 很 多 中 药 材 及 其 成 分 具 有 改 善 机 体 免 疫 力 的 功 效 , 因 此 , 可 将 天 然 中 草 药 材 添 加 在 食 物 中 制 成 中 药 保 健 食 品 , 这 类 中 药 类 保 健 食 品 以 其 安 全 及 毒 副 作 用 小 等 特 点 广 受 消 费 者 喜 爱 。 红 参 复 合 物 清 膏 是 以 红 参 、 百 合 、 知 母 为 主 要 成 分 开 发 的 天 然 膏 方 制 剂 , 但 其 是 否 具 有 保 健 功 能 尚 未 见 报 道 。 本 研 究 以 红 参 复 合 物 清 膏 为 研 究 对 象 , 探 讨 其 在 增 强 小 鼠 免 疫 力 功 能 方 面 的 作 用 。 方 法 : 健 康 雄 性 小 鼠 2 4 0 只 , 随 机 分 为 5 个 大 组 作 为 实 验 免 疫 组 , 每 组 4 8 只 , 体 重 为 1 8 ～ 2 2 g ; 每 个 实 验 免 疫 组 内 随 机 分 为 4 组 , 每 组 1 2 只 。 以 推 荐 的 红 参 复 合 物 清 膏 成 人 每 日 摄 入 量 ( 0 . 1 0 g / k g · B W ) 的 5 、 1 0 、 和 3 0 倍 设 定 三 个 剂 量 组 , 即 0 . 5 0 、 1 . 0 0 、 3 . 0 0 g / k g · B W , 连 续 灌 胃 3 0 日 。 以 蒸 馏 水 作 对 照 组 。 实 验 分 为 五 部 分 : ( 1 ) 通 过 称 量 小 鼠 的 体 重 、 胸 腺 和 脾 脏 重 量 , 研 究 红 参 复 合 物 清 膏 对 小 鼠 体 重 、 胸 腺 / 体 重 比 值 、 脾 脏 / 体 重 比 值 的 影 响 ; ( 2 ) 通 过 迟 发 型 变 态 反 应 实 验 和 C o n A 诱 导 小 鼠 脾 淋 巴 细 胞 转 化 实 验 , 研 究 红 参 复 合 物 清 膏 对 小 鼠 细 胞 免 疫 的 影 响 ; ( 3 ) 通 过 抗 体 w w w . s e l l e c k . c n / p r o d u c t s / L Y 2 9 4 0 0 2 生 成 细 胞 数 的 测 定 和 半 数 溶 血 值 的 测 定 实 验 , 研 究 红 参 复 合 物 清 膏 对 小 鼠 体 液 免 疫 的 影 响 ; ( 4 ) 通 过 小 鼠 的 碳 廓 清 实 验 以 及 腹 腔 巨 噬 细 胞 吞 噬 鸡 红 细 胞 实 验 , 研 究 红 参 复 合 物 清 膏 对 小 鼠 单 核 巨 噬 细 胞 吞 噬 功 能 的 影 响 ; ( 5 ) 通 过 N K 细 胞 活 性 测 定 , 研 究 红 H e p a t i c i n f a r c t i o n 参 复 合 物 清 膏 对 小 鼠 N K 细 胞 活 性 的 影 响 。 结 果 : 1 . 体 重 及 脏 器 / 体 重 比 值 测 定 : 与 对 照 组 相 比 , 各 剂 量 组 小 鼠 体 重 变 化 无 显 著 性 差 异 , 胸 腺 / 体 重 、 脾 脏 / 体 重 无 显 著 性 差 异 。 2 . 对 细 胞 免 疫 的 影 响 : 迟 发 型 变 态 反 应 实 验 结 果 显 示 , 各 剂 量 组 与 对 照 组 相 比 , 低 剂 量 组 足 跖 部 肿 胀 度 无 显 著 性 影 响 , 中 剂 量 组 和 高 剂 量 组 足 跖 部 肿 胀 度 显 著 增 加 ( P I A C S 0 1 0 7 5 9 作 用 剂 量 组 能 显 著 提 高 小 鼠 巨 噬 细 胞 的 碳 廓 清 吞 噬 指 数 ( P A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 七 味 都 气 丸 加 味 辅 助 布 地 奈 德 福 莫 特 罗 粉 吸 入 剂 联 合 噻 托 溴 铵 对 重 度 C O P D 患 者 肺 功 能 、 血 肌 酐 、 免 疫 因 子 及 T 淋 巴 细 胞 亚 群 表 达 水 平 的 影 响 目 的 ： 分 析 七 味 都 气 丸 加 味 辅 助 布 地 奈 德 福 莫 特 罗 粉 吸 入 剂 联 合 噻 托 溴 铵 对 s e l l e c k L i p r o x s t a t i n 1 重 度 C O P D 患 者 肺 功 能 、 血 肌 酐 、 免 疫 因 子 及 T 淋 巴 细 胞 亚 群 表 达 水 平 的 影 响 。 方 法 ： 选 取 于 2 0 1 8 年 1 1 月 至 2 0 2 0 年 1 1 月 期 间 我 院 （ 凉 山 州 中 西 医 结 合 医 院 ） 收 治 的 老 年 C O P D 患 者 M e d i a c o v e r a g e 1 0 6 例 ， 按 照 治 疗 方 式 不 同 将 患 者 分 s e l l e c k c h e m 为 观 察 组 （ 七 味 都 气 丸 加 味 + 布 地 奈 德 福 莫 特 罗 粉 吸 入 剂 + 噻 托 溴 铵 治 疗 ） 与 对 照 组 （ 布 地 奈 德 福 莫 特 罗 粉 吸 入 剂 联 合 噻 托 溴 铵 治 疗 ） ， 各 5 3 例 。 比 较 两 组 患 者 治 疗 前 后 C 反 应 蛋 白 （ C R P ） 、 降 钙 素 原 （ P C T ） 、 可 溶 性 髓 系 细 胞 表 达 触 发 蛋 白 1 （ s T R E M 1 ） 、 白 细 胞 介 素 6 （ I L 6 ） 和 白 细 胞 介 素 1 0 （ I L 1 0 ） 炎 性 因 子 ， 以 及 C D 4 + 、 C D 8 + T 淋 巴 细 胞 、 C D 4 + / C D 8 + T 淋 巴 细 胞 比 值 、 P a O _ ( 2 ) 、 P a C O _ ( 2 ) 、 心 率 及 呼 吸 频 率 的 、 F E V 1 / F V C 、 F E V 1 % p r e d 、 血 肌 酐 、 最 大 自 主 通 气 量 ( M V V ) 进 行 测 定 。 并 观 察 并 记 录 两 组 患 者 用 药 期 间 药 物 相 关 不 良 反 应 的 发 生 情 况 。 结 果 ： 观 察 组 治 疗 总 有 效 率 为 9 4 . 3 4 % ， 显 著 高 于 对 照 组 的 7 7 . 3 6 % （ P A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 芪 苈 强 心 胶 囊 治 疗 扩 张 型 心 肌 病 伴 慢 性 心 衰 患 者 的 临 床 观 察 目 的 探 讨 芪 苈 强 心 胶 囊 对 扩 张 型 心 肌 病 ( D C M ) 伴 慢 性 心 衰 竭 患 者 的 治 疗 效 果 。 方 法 选 取 2 0 2 0 年 3 月 2 0 2 2 年 3 月 于 宜 春 市 第 二 人 民 医 院 接 受 治 疗 的 D C M 伴 慢 性 心 衰 竭 8 8 例 患 者 为 研 究 对 象 , 根 据 系 统 随 机 化 法 将 其 分 成 对 照 组 与 观 察 组 , 每 组 4 4 例 。 对 照 组 给 予 临 床 较 为 常 见 的 西 药 治 疗 , 观 察 组 则 在 对 照 组 基 础 上 给 予 芪 苈 强 心 胶 囊 治 疗 。 比 较 治 疗 前 及 治 疗 3 个 月 后 , 两 组 患 者 心 功 能 指 标 [ 左 室 射 血 分 数 ( L V E F ) 、 左 室 收 缩 末 期 内 径 ( L V E S D ) ] 、 血 管 内 皮 功 能 指 标 [ 血 清 内 皮 素 1 ( E T 1 ) 、 血 管 性 假 血 友 病 因 子 ( v W F ) ] 、 左 心 室 重 构 标 志 物 [ 血 清 可 溶 物 S T 2 ( s S T 2 ) 、 半 乳 凝 集 素 ( G a l 3 ) ] 、 血 脂 指 标 [ 甘 油 三 酯 ( T G E P Z 6 4 3 8 分 子 量 ) 、 低 密 度 脂 L Y 2 9 4 0 0 2 采 购 蛋 白 ( L D L ) ] 水 平 。 结 果 治 疗 后 , 两 组 患 者 L V E S D 、 E T 1 、 v W F 、 s S T 2 、 G a l 3 、 T G 、 L D L 均 较 治 疗 前 下 降 , L V E F 均 上 升 ( P b i o d i e s e l p r o d u c t i o n 预 后 康 复 有 利 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 3 . 0 T M R I m D i x o n Q u a n t 序 列 扫 描 指 导 成 年 腰 椎 间 盘 退 变 诊 断 及 分 级 的 价 值 目 的 探 讨 3 . 0 T 磁 共 振 成 像 ( M R I ) 改 良 水 脂 分 离 技 术 ( m D i x o n Q u a n t ) 序 列 扫 描 指 导 成 年 腰 椎 间 b i o m a r k e r c o n v e r s i o n 盘 退 变 ( D D D ) 诊 断 及 分 级 的 价 值 。 方 法 选 取 2 0 2 1 年 1 月 至 2 0 2 1 年 1 0 月 在 我 院 进 行 3 . A Z D 1 1 5 2 H Q P A 溶 解 度 0 T M R I m D i x o n Q u a n t 序 列 扫 描 的 9 8 位 D D D 患 者 , 获 得 其 L _ 1 / L _ 2 ～ L _ 5 / S _ 1 椎 间 盘 的 T 2 ~ * 值 与 上 下 位 椎 体 脂 肪 分 数 ( F F ) 值 , 并 根 据 P f i r r m a n n 标 准 将 相 应 椎 间 盘 进 行 退 行 性 变 分 级 。 比 较 不 同 P f i r r m a n n 分 级 椎 体 的 T 2 ~ * 值 、 F F 值 , 并 采 用 S p e a r m a n 相 关 性 分 析 P f i r r m a n n 分 级 与 T 2 ~ * 值 、 F F 值 相 关 性 。 结 果 不 同 D D D 分 级 患 者 L _ 1 / L _ 2 ～ L _ 5 / S _ 1 椎 间 盘 中 T 2 ~ * 值 比 较 : Ⅰ 级 > Ⅱ 级 > Ⅲ 级 > Ⅳ 级 > Ⅴ 级 ( 均 P Ⅲ 级 > Ⅴ 级 > Ⅱ 级 > Ⅰ 级 ( P Ⅴ 级 > Ⅲ 级 > Ⅱ 级 > Ⅰ 级 ( P S B E β C D M W , L _ 1 / L _ 2 ～ L _ 5 / S _ 1 椎 间 盘 T 2 ~ * 值 均 与 P f i r r m a n n 分 级 呈 负 相 关 ( 均 P A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 7 , 2 0 2 4 黄 酮 化 合 物 对 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 、 构 效 关 系 及 对 A β _ ( 2 5 3 5 ) 诱 导 P C 1 2 细 胞 氧 化 损 伤 保 护 研 究 阿 尔 茨 海 默 病 ( A l z h e i m e r ’ s d i s e a s e , A D ) 是 一 种 神 经 退 行 性 疾 病 , 是 世 界 范 围 内 最 常 见 的 痴 呆 形 式 。 A D 患 者 认 知 功 能 丧 失 , 记 忆 力 衰 退 , 日 常 行 为 能 力 退 化 , 严 重 恶 化 患 者 的 生 活 质 量 , 最 终 导 致 残 疾 和 死 亡 。 A D 已 成 为 继 心 脏 病 、 癌 症 、 中 风 之 后 , 导 致 老 年 人 死 亡 的 第 四 大 病 因 。 A D 病 因 包 括 T a u 蛋 白 聚 集 、 胆 碱 能 神 经 传 递 受 损 、 β 淀 粉 样 蛋 白 ( A β ) 沉 积 、 氧 化 应 激 和 神 经 炎 症 等 。 乙 酰 胆 碱 酯 酶 ( A c e t y c h o l i n e s t e r a s e , A C h E ) 是 一 种 丝 氨 酸 蛋 白 酶 , 催 化 体 内 重 要 神 经 递 质 乙 酰 胆 碱 ( A C h ) 的 水 解 , 使 其 分 解 为 乙 酸 和 胆 碱 , 从 而 中 止 神 经 冲 动 的 传 递 。 基 于 “ 胆 碱 能 假 说 ” , 以 A C h E 为 靶 点 开 发 的 A C h E 抑 制 剂 是 临 床 用 于 治 疗 A D 的 主 要 药 物 , 如 多 奈 哌 齐 、 加 兰 他 敏 等 。 然 而 临 床 使 用 的 这 些 药 物 存 在 生 物 利 用 率 较 低 、 副 作 用 明 显 等 缺 点 , 使 其 应 用 受 到 限 制 。 与 合 成 药 物 相 比 , 天 然 产 物 活 性 成 分 具 有 副 作 用 小 、 低 毒 且 易 长 期 服 用 等 特 点 , 因 此 探 寻 抑 制 活 性 更 好 、 毒 副 作 用 更 小 的 天 然 产 物 来 源 的 A C h E 抑 制 剂 对 于 A D 的 防 治 具 有 十 分 重 要 的 意 义 。 黄 酮 类 化 合 物 作 为 “ 食 药 同 源 ” 植 物 资 源 中 的 重 要 有 效 成 分 , 具 有 神 经 保 护 、 抗 肿 瘤 、 抗 氧 化 、 抗 炎 和 心 脏 保 护 等 多 种 生 物 活 性 , 且 无 明 显 的 细 胞 毒 性 , 已 成 为 国 内 外 抗 A D 药 物 和 食 品 功 能 因 子 研 发 的 资 源 宝 库 。 基 于 此 , 本 文 选 取 3 种 代 表 性 的 膳 食 黄 酮 化 合 物 黄 芩 素 、 槲 皮 素 和 杨 梅 素 作 为 研 究 对 象 , 联 合 应 用 多 光 谱 学 方 法 和 计 算 机 模 拟 技 术 , 系 统 探 究 了 上 述 3 种 黄 酮 对 A C h E 的 抑 制 活 性 、 结 合 性 质 、 结 合 位 点 及 其 诱 导 A C h E 构 象 的 变 化 , 阐 明 了 其 抑 制 机 制 ; 并 研 究 了 黄 酮 两 两 之 间 及 其 与 阳 性 对 照 药 物 氢 溴 酸 加 兰 他 敏 联 合 使 用 对 A C h E 活 性 的 抑 制 效 应 , 同 时 通 过 建 立 基 于 比 较 分 子 场 分 析 ( C o M F A ) 、 比 较 分 子 相 似 性 h o s t i m m u n i t y 指 数 分 析 ( C o M S I A ) 和 易 位 体 比 较 分 子 场 ( T o p o m e r C o M F A ) 3 种 模 型 , 分 析 了 黄 酮 类 化 合 物 抑 制 A C h E 的 三 维 定 量 构 效 关 系 ( 3 D Q S A R ) ; 研 究 了 不 同 p H 值 、 加 热 和 微 波 预 处 理 对 槲 皮 素 抑 制 A C h E 活 性 的 影 响 , 并 建 立 体 外 模 拟 消 化 模 型 , 测 定 了 处 理 前 后 槲 皮 素 的 生 物 可 及 性 及 其 对 A C h E 的 抑 制 活 性 ; 以 A β _ ( 2 5 3 5 ) 诱 导 损 伤 P C 1 2 细 胞 建 立 A D ( 细 胞 ) 模 型 , 探 讨 了 槲 皮 素 和 黄 芩 素 对 P C 1 2 细 胞 氧 化 损 伤 的 神 经 保 护 作 用 。 主 要 研 究 内 容 和 结 果 如 下 : ( 1 ) 考 察 了 A C h E 浓 度 、 底 物 浓 度 、 p H 、 温 度 、 反 应 时 间 、 有 机 溶 剂 和 金 属 离 子 浓 度 对 A C h E 活 性 的 影 响 , 确 定 了 反 应 条 件 为 : 终 反 应 体 系 中 酶 浓 度 为 0 . 5 7 n M , 碘 化 硫 代 乙 酰 胆 碱 ( A T C I ) 浓 度 为 0 . 2 5 m M , 在 p H 为 7 . 6 的 P B S 缓 冲 液 中 进 行 , 反 应 温 度 为 2 5 ℃ 。 有 机 溶 剂 对 A C h E 活 力 有 较 大 影 响 , 乙 醇 为 溶 剂 时 应 控 制 体 系 中 乙 醇 用 量 在 3 % 以 内 。 不 同 金 属 离 子 ( C a ~ ( 2 + ) 、 M g ~ ( 2 + ) 、 C o ~ ( 2 + ) 、 M n ~ ( 2 + ) 、 Z n ~ ( 2 + ) 、 C u ~ ( 2 + ) 、 B a ~ ( 2 + ) 、 N i ~ ( 2 + ) ) 对 A C h E 活 性 有 一 定 影 响 。 ( 2 ) 黄 芩 素 、 槲 皮 素 和 杨 梅 素 对 A C h E 活 性 有 较 强 的 抑 制 作 用 , 其 半 数 抑 制 浓 度 ( I C _ ( 5 0 ) ) 分 别 为 6 . 4 2 ± 0 . 0 7 μ M 、 4 . 5 9 ± 0 . 2 7 μ M 和 2 . 5 7 ± 0 . 1 3 μ M , 三 者 对 A C h E 的 抑 制 类 型 分 别 为 竞 争 型 、 混 合 型 和 非 竞 争 型 抑 制 , 抑 制 常 数 分 别 为 4 . 3 2 ± 0 . 2 6 μ M 、 6 . 1 7 ± 0 . 1 8 μ M 和 9 . 2 1 ± 0 . 2 2 μ M 。 3 种 黄 酮 引 发 的 A C h E 失 活 是 一 阶 的 单 相 过 程 。 黄 芩 素 与 杨 梅 素 、 槲 皮 素 与 杨 梅 素 联 合 使 用 呈 现 叠 加 效 应 , 而 3 种 黄 酮 分 别 与 氢 溴 酸 加 兰 他 敏 联 合 使 用 对 A s e l l e c k c h e m F G 4 5 9 2 C h E 显 示 协 同 抑 制 作 用 。 ( 3 ) 黄 芩 素 、 槲 皮 素 和 杨 梅 素 都 能 够 显 著 猝 灭 A C h E 的 内 源 荧 光 , 猝 灭 机 制 为 单 一 静 态 猝 灭 ; 实 验 温 度 下 结 合 常 数 在 1 0 ~ 4 L m o l ~ ( 1 ) 数 量 级 , 表 明 3 种 黄 酮 与 A C h E 之 间 具 有 中 等 强 度 的 结 合 亲 和 力 ; 结 合 位 点 数 均 为 1 , 表 明 A C h E 中 仅 有 一 个 或 一 类 供 黄 酮 结 合 的 位 点 ; 黄 芩 素 、 杨 梅 素 与 A C h E 的 结 合 通 过 氢 键 和 疏 水 作 用 驱 动 , 而 槲 皮 素 与 A C h E 的 主 要 结 合 力 为 氢 键 和 范 德 华 力 。 同 步 荧 光 和 圆 二 色 谱 显 示 3 种 黄 酮 均 使 A C h E 微 环 境 及 二 级 结 构 发 生 了 变 化 。 分 子 模 拟 结 果 显 示 3 种 黄 酮 都 结 合 到 A C h E 的 外 周 阴 离 子 位 点 , 与 周 围 的 氨 基 酸 残 基 通 过 氢 键 形 成 复 合 物 , 并 可 同 时 诱 导 A C h E 的 变 构 , 导 致 峡 谷 入 口 紧 缩 , 进 而 阻 止 底 物 与 酶 活 性 位 点 的 结 合 , 从 而 降 低 酶 活 性 ; 槲 皮 素 、 杨 梅 素 还 可 延 伸 至 A C h E 活 性 中 心 内 部 , 通 过 与 G l u 2 0 2 和 T y r 1 3 3 生 成 氢 键 的 作 用 破 坏 酶 活 性 中 心 氢 键 网 络 的 稳 定 性 , 进 一 步 降 低 A C h E 的 催 化 活 性 。 分 子 动 力 学 模 拟 分 析 表 明 , 3 种 黄 酮 与 A C h E 形 成 的 复 合 物 比 游 离 A C h E 具 更 稳 定 的 结 构 , 且 分 子 的 柔 韧 性 降 低 , 结 构 更 加 紧 缩 。 ( 4 ) 基 于 C o M F A 、 C o M S I A 和 T o p o m e r C o M F A 3 种 方 法 对 3 2 个 黄 酮 类 A C h E 抑 制 剂 构 建 了 3 D Q S A R 模 型 。 构 建 的 C o M F A 、 C o M S I A 和 T o p o m e r C o M F A 模 型 交 叉 验 证 系 数 ( q ~ 2 ) 分 别 为 0 . 6 4 5 、 0 . 5 6 0 和 0 . 6 8 9 , 非 交 叉 验 证 系 数 ( r ~ 2 ) 分 别 为 0 . 9 1 7 、 0 . 8 8 1 和 0 . 9 2 0 , 内 部 和 外 部 验 证 参 数 表 明 生 成 的 3 D Q S A R 模 型 均 具 有 良 好 的 预 测 能 力 和 显 著 的 统 计 学 可 靠 性 。 3 种 模 型 得 到 的 3 D Q S A R 等 势 图 为 理 解 构 效 关 系 提 供 了 充 分 的 信 息 , 有 助 于 进 一 步 设 计 和 开 发 具 有 A C h E 抑 制 活 性 的 食 源 性 黄 酮 功 能 成 分 及 衍 生 物 。 ( 5 ) 研 究 了 p H 值 、 加 热 和 微 波 处 理 对 槲 皮 素 抑 制 A C h E 活 性 的 影 响 , 结 果 表 明 槲 皮 素 在 酸 性 环 境 中 相 对 稳 定 , 对 A C h E 的 抑 制 率 也 较 高 ; 微 波 处 理 和 加 热 能 够 提 升 槲 皮 素 对 A C h E 的 抑 制 活 性 , 但 1 0 0 ℃ 加 热 4 0 m i n 以 上 却 会 导 致 对 A C h E 的 抑 制 率 大 幅 度 降 低 , 2 种 加 工 条 件 处 理 后 A C h E 仍 然 通 过 静 态 型 方 式 猝 灭 A C h E 的 内 源 荧 光 , 加 热 和 微 波 处 理 后 槲 皮 素 与 A C h E 的 结 合 亲 和 力 均 表 现 出 增 强 趋 势 , 结 合 驱 动 力 仍 是 氢 键 和 范 德 华 作 用 力 。 U P L C Q T O F M S 技 术 分 析 结 果 表 明 在 加 热 和 微 波 处 理 后 , 槲 皮 素 会 发 生 氧 化 、 裂 解 和 与 亲 核 试 剂 反 应 , 产 生 3 , 4 二 羟 基 苯 甲 酸 、 类 黄 酮 和 橙 酮 等 7 个 新 的 产 物 , 并 对 这 些 化 合 物 进 行 了 结 构 分 析 和 鉴 定 。 槲 皮 素 经 体 外 模 拟 消 化 后 的 生 物 可 及 性 高 低 顺 序 为 : 未 处 理 > 微 波 处 理 > 加 热 处 理 的 槲 皮 素 , 消 化 后 的 槲 皮 素 仍 具 有 良 好 的 A C h E 抑 制 活 性 , 但 与 未 消 化 的 样 品 相 比 , 抑 制 活 性 均 有 所 降 低 , 而 微 波 处 理 的 槲 皮 素 经 模 拟 消 化 后 对 A C h E 的 抑 制 能 力 相 对 更 强 。 ( 6 ) 建 立 了 A β _ ( 2 5 3 5 ) 诱 导 的 P C 1 2 神 经 细 胞 氧 化 损 伤 模 型 。 M T T 法 结 果 显 示 , 不 同 浓 度 的 黄 芩 素 和 槲 皮 素 对 P C 1 2 细 胞 不 产 生 毒 性 作 用 。 不 同 浓 度 的 A β _ ( 2 5 3 5 ) 作 用 2 4 h 和 4 8 h 后 细 胞 存 活 率 均 明 显 降 低 , 2 0 μ M A β _ ( 2 5 3 5 ) 处 理 2 4 h 后 的 细 胞 存 活 率 为 ( 5 4 . 8 5 ± 1 . 9 2 ) % , 以 此 作 为 细 胞 氧 化 损 伤 的 最 佳 条 件 建 模 。 黄 芩 素 和 槲 皮 素 均 能 使 A β _ ( 2 5 3 5 ) 诱 导 降 低 的 P C 1 2 细 胞 存 活 率 显 著 增 加 , 且 明 显 降 低 上 清 液 中 乳 酸 脱 氢 酶 ( L D H ) 的 释 放 率 。 黄 芩 素 与 槲 皮 素 可 通 过 增 加 细 胞 内 抗 氧 化 酶 还 原 型 谷 胱 甘 肽 ( G S H ) 水 平 , 减 少 脂 质 过 氧 化 终 产 物 丙 二 醛 ( M D A ) 含 量 , 降 低 细 胞 内 活 性 氧 ( R O S ) 水 平 D o r s o m o r p h i n 分 子 式 , 避 免 R O S 积 累 引 起 的 细 胞 凋 亡 , 从 而 对 P C 1 2 神 经 细 胞 起 保 护 作 用 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n J u n e 1 6 , 2 0 2 4 P o s t s n a v i g a t i o n P a g e 1 P a g e 2 … P a g e 5 0 2 N e x t p a g e R e c e n t P o s t s 一 种 类 风 湿 关 节 炎 并 间 质 性 肺 疾 病 大 鼠 模 型 的 构 建 及 评 估 基 于 单 细 胞 测 序 研 究 非 典 型 T 细 胞 在 口 腔 扁 平 苔 藓 中 的 调 控 作 用 颈 部 动 脉 超 声 评 估 椎 动 脉 颅 内 段 重 度 狭 窄 或 闭 塞 性 病 变 可 行 性 研 究 伊 曲 康 唑 缓 释 微 球 的 制 备 及 体 外 抗 真 菌 性 能 评 价 提 前 肝 素 化 对 S T E M I 患 者 P C I 前 I R A 血 流 的 影 响 及 时 间 依 赖 性 P D K 1 信 号 通 路 P r o u d l y p o w e r e d b y W o r d P r e s s 沪 I C P 备 1 4 0 2 9 4 7 6 号 1 4 沪 ( 浦 ) 应 急 管 危 经 许 [ 2 0 2 2 ] 2 0 2 1 7 1 ( Y S ) 沪 公 网 安 备 3 1 0 1 1 5 0 2 0 1 9 4 9 6 号

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